Das Melanchthonhaus Bretten, eine Gedenkstätte für den Humanisten, Universalgelehrten und Reformator Philipp Melanchthon, wurde an der Stelle seines 1689 abgebrannten Geburtshauses auf Initiative des Berliner Kirchenhistorikers Nikolaus Müller errichtet. Der Erstentwurf für das im spätgotischen Stil errichtete Gebäude stammte von dem Berliner Architekturprofessor Johannes Vollmer. Die ausführenden Architekten waren Hermann Billing aus Karlsruhe und Wilhelm Jung aus Karlsruhe-Durlach.


​Der Grundstein für das Museum wurde am 16. Februar 1897 zum 400. Geburtstag Melanchthons gelegt. Das fertige Gebäude aus rotem Sandstein wurde am 21. Oktober 1903 feierlich eingeweiht. Das Melanchthonhaus Bretten ist als Zeugnis für den späten Historismus ein einzigartiges Gesamtkunstwerk. Die Inneneinrichtung mit ihren Skulpturen, Wandgemälden, Vertäfelungen, Bücherschränken und Vitrinen sowie den Fenstern aus Butzenglas blieb seit der Eröffnung unverändert.

Das Museum beherbergt zugleich eine umfangreiche reformationsgeschichtliche Spezialbibliothek zu Werk und Wirken Philipp Melanchthons. Dem Melanchthonhaus angegliedert ist die Europäische Melanchthon-Akademie Bretten, die sich der Melanchthon- und Reformationsforschung in Europa widmet und zugleich Bildungsformate für eine breite Öffentlichkeit entwickelt. Zu ihrem Programm gehören neben Symposien, Vortragsreihen und Wanderausstellungen auch Angebote im Bereich Multimedia.